Опыт лучевого лечения первичной болезни Педжета вульвы: клиническое наблюдение - Клиника ФГБОУ ДПО РМАНПО

Опыт лучевого лечения первичной болезни Педжета вульвы: клиническое наблюдение

Термином «болезнь Педжета» обозначаются: 1) рак соска и ареолы молочной железы, 2) экстрамаммарные поражения, гистологически схожие с маммарной формой, а также 3) группа генетически детерминированных заболеваний костной системы. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра из перечисленного представлены только остеопатии (рубрика M88). Неоднозначность и омонимия термина ограничивают его применение без дополнительных уточнений. Более того, в руководстве Американского объединенного онкологическогокомитета по стадированию злокачественных новообразований 7-го издания (2010 г.) с использованием TNM-классификации прямые рекомендации даны только в отношении маммарной формы болезни Педжета, в главе, посвященной раку молочной железы, в то время как для экстрамаммарных поражений они не представлены.

Маммарная (MPD) и экстрамаммарная болезнь Педжета(EMPD) характеризуются появлением в толще эпидермиса и/или эпителия аденодифференцированных клеток Педжета (PCs) – крупных клеток неправильной формы с бледной вакуолизированной цитоплазмой и гиперхроматическим везикулярным ядром, окруженным гало. Обнаруживаются как единичные клетки, так и их группы, которые оттесняют неизмененные эпителиоциты, обусловливая четкую демаркацию поражений при клиническом осмотре. Схожесть строения и дифференцировки PCs при MPD и EMPD подтверждена иммуногистохимическими(ИГХ) методами и считается доказанной. Однако вопросы происхождения до сих пор не ясны. Так, источником клеток Педжета при заболевании молочных желез в настоящее время считаются клетки протоковой карциномы, инвазивной или in situ. При первичной экстрамаммарной патологии клетки Педжета предположительно формируются de novo из клеток протоков интраэпидермальных апокриновых желез либо из полипотентных базальных клеток эпидермиса и/или эпителия. В случае вторичной экстрамаммарной болезни клетки Педжета имеют источни-ком ранее существующие кожные неоплазии. Некоторыеисследователи связывают мультицентричное поражениепри EMPD с пролиферацией клеток Токера. Полагают,что PCs распространяются интраэпидермально и/или эпителиально либо вдоль эпителиальных структур (так называемая внутренняя малигнизация), обусловливая отдаленное поражение при вторичном заболевании.

EMPD описана для многих локализаций, характеризующихся присутствием большого количества апокриновых желез (например, подмышечная впадина, промежность, наружный слуховой канал), но наиболее часто встречаются поражения аногенитальной области. Характерным примером является болезнь Педжета вульвы. Как правило, это первичная неоплазия, хотя описаны редкие случаи ассоциаций с такими заболеваниями, как рак яичников, печеночно-клеточный рак, карцинома желчных протоков и др. Не исключают и мультисинхронный характерописанных наблюдений.

Болезнь Педжета вульвы – редкое заболевание, в структуре всех злокачественных поражений вульвы на него приходится менее 2%. При этом инвазия PCs в строму наблюдается у 10–20% больных. Вероятность сочетания скарциномой (как правило, урогенитального тракта), инвазивной или in situ, оценивается также приблизительно в 10%. Для инвазивных форм болезни Педжета вульвы, особенно в сочетании с другими неоплазиями, описан почти 50% риск метастазирования в паховые лимфатические узлы.

Среди методов лечения основным остается хирургический с высокой степенью рецидивирования (по некоторым данным, более 60%) даже при интактных краях иссеченных участков. При неоперабельных распространенных формах болезни Педжета вульвы применяют фотодинамическую терапию или лучевой метод как по радикальной методике, так и в сочетании с хирургическим вмешательством в качестве неоадъювантного или послеоперационного лечения. В качестве альтернативы такжепредлагаются крио- и лазерная деструкция. Из лекарственных препаратов для лечения вульварной болезни Педжета рекомендованы 5-фторурацил и Имиквимод. В мировой литературе описано применение указанных методов в разных сочетаниях и с разной степенью эффективности, однако единых подходов к лечению до настоящеговремени не выработано.

Клиническое наблюдение

В клинику РМАПО в июне 2014 г. на консультативный прием обратилась больная С. 69 лет с жалобами на эритему и выраженный зуд в области вульвы на протяжении 3–4 мес. Ранее в одном из лечебных учреждений Москвыбольной была произведена биопсия вульвы из нескольких участков (No 35998-36002) с последующим пересмотром иИГХ-исследованием в независимой лаборатории. Данные гистологических исследований демонстрировали морфологическую картину болезни Педжета, при этом в подлежащей строме определялась выраженная лейкоцитарная инфильтрация с полнокровными сосудами. Данных за инвазивное поражение выявлено не было. ИГХ-исследо-вание подтвердило результаты гистологических исследований обнаружением цитокератина (CK)-7, что по иммунофенотипу соответствовало болезни Педжета.

Гинекологический осмотр выявил наличие участка отечной эритемы с четкими границами и явлениями мокнутия на больших и малых половых губах преимущественно справа с переходом на слизистую преддверия влагалища и заднюю спайку. Описанные экземоподобные явления сопровождались выраженным зудом иповерхностной болезненностью при пальпации. Со слов больной, формированию эритемы предшествовало ощущение сухости в области вульвы и зуд с тенденцией к усилению. Первоначально эритема локализовалась на правых большой и малой половых губах с последующим распространением на соседние образования. Связи возникновения описанной симптоматики с какими-либо внешними факторами больная не отмечала. При дальнейшем гинекологическом осмотре обращало на себя внимание опущение задней стенки влагалища с формированием ректоцеле, как следствие ранее произведенной надвлагалищной ампутации матки. В остальном слизистая оболочка влагалища и культи шейки матки имела физиологические характеристики, область придатков с обеих сторон была безболезненной, объемных образований в полостималого таза не обнаружено. Расширенное кольпоскопическое исследование дополнительных атипических изменений также не выявило.

По данным анамнеза, в 2000 г. больная была оперирована по поводу меланомы кожи спины. Наблюдается онкологом по месту жительства: стойкая ремиссия. В связи с изложенным, а также с целью обнаружения возможных экстрагенитальных очагов болезни Педжета больной проводилось дополнительное мультидисциплинарное обследование (терапевт, хирург, дерматовенеролог), данные которого подтвердили первичный изолированный характер заболевания. Ультразвуковое исследование забрюшинных лимфатических узлов, органов малого таза и брюшной полости значимой патологии не обнаружило. Лабораторные показатели крови и мочи были в пределах нормальных значений. Таким образом, у больной С. имела место первичная экстрамаммарная форма болезни Педжета.

Распространенность процесса, а также данные жалоб, анамнеза, гистологического и ИГХ-исследования определили выбор лучевой терапии в качестве основного методалечения.

Больная получала дистанционную лучевую терапию(ДЛТ) промежностным полем 10×13 см в статическом режиме на аппарате SL-75 (расстояние источник–поверхность 100 см) с использованием тканеэквивалентного болюса соответствующей толщины при классическом фракционировании дозы. В границы поля была включена вся область вульвы с отступом 1 см в сторону неизмененных тканей. Несмотря на выраженное ректоцеле, дополнительного тампонирования влагалища при сеансах ДЛТ нетребовалось. Лечение больная переносила удовлетворительно, проводилась ежедневная санация наружных половых органов и влагалища водными растворами антисептиков, а также поочередные аппликации крема Актовегин и мази с метилурацилом . Однако на суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр лечение осложнилось развитием ранних лучевых реакций в виде выраженного катарального эпителиита и отека вульвы, потребовавших перерыва в лечении. Больной было рекомендовано продолжить прием указанных препаратов в том же режиме докупирования реакций с последующим контрольным осмотром для определения дальнейшей тактики лечения.

При контрольном осмотре через 1 мес после окончания ДЛТ больная жалоб не предъявляла, местные лучевыереакции были купированы, гиперемии и отека в области вульвы также не отмечалось. С учетом полной клинической резорбции первичного очага заболеваниябыло решено продолжить динамическое наблюдение бездополнительного лечения.

Обсуждение

По данным литературы, возраст пациенток с вульварной болезнью Педжета на момент постановки диагнозаможет составлять от 47 до 83 лет со средним показателем около 65 лет. Клинические проявления заболевания, как правило, ограничиваются экземоподобной сыпью разной степени распространенности. В большинстве случаев это ограниченный процесс. В нашем исследовании характер распространенности кожных элементов у больной 69 лет не позволял выполнить широкую абластическую эксцизию всех возможных очагов поражения с учетом характерной для данного заболевания интрадермальной диссеминации.

В диагностике болезни Педжета существенную роль играет ИГХ-исследование, которое позволяет не только подтвердить гистологический диагноз, но и указать на характер экстрамаммарного процесса. Так, выявление CK-7 свидетельствует о первичной, локальной форме заболевания, в противоположность такому маркеру, как CK-20, который чаще обнаруживается при вторичном поражении (как правило, в сочетании с урологическим раком). В нашем случае обнаружение CK-7 при ИГХ-исследовании дополнительно свидетельствовало в пользу первичной формы заболевания у больной С.

Основным методом лечения болезни Педжета вульвы является хирургическое вмешательство с широким иссечением пораженного участка в сантиметровой зоне интактных тканей. При этом радикальность лечения определяется прежде всего инвазией PCs в подлежащую строму. У нашей пациентки процесс носил внутриэпителиальный характер.

В современной литературе представлен ряд работ, посвященных лучевой терапии болезни Педжета вульвы, втом числе и у неоперабельных больных. Как правило, это единичные клинические наблюдения или исследования с малой выборкой. При этом описаны: ДЛТ фотонами и электронами, внутритканевая брахитерапия, а также плезиотерапия – вариант брахитерапии, использующий индивидуальные силиконовые болюсы с предустановленными пневматическими каналами для источника. В доступных исследованиях рассматриваются многочисленные методики фракционирования с достижением СОД от 35 до 70 Гр (обычно 50–60 Гр) и клинической оценкой эффективности лечения. В нашем исследовании ограничение лучевой терапии СОД 30 Гр продиктовано: 1) развитием выраженных ранних лучевых реакций; 2) полной резорбцией первичного очага заболевания приконтрольном осмотре через 1 мес после завершения ДЛТ; 3) уверенностью в наличии у больной первичной неинвазивной локальной формы болезни Педжета вульвы поданным комплексного обследования. Тем не менее мы считаем необходимым продолжить длительное тщательное динамическое наблюдение с целью ранней диагностики локального рецидива. При контрольном исследовании через 3 мес после завершения ДЛТ признаков локального рецидивирования обнаружено не было, продолжается динамическое наблюдение.

Следует отметить, что показатель риска и сроки локальных рецидивов после хирургического лечения существенно отличаются для интраэпителиальных (9,1% рецидивов при сроке 98 мес) и инвазивных форм (66,7% присроке 16–18 мес). Для лучевого лечения показатель рецидивирования (0–50% при сроке 3–43 мес), по данным доступных исследований, по причине малой выборки больных с применением разных методик однозначно оценить не представляется возможным.

Заключение

Таким образом, болезнь Педжета вульвы – редкое заболевание сложной природы, требующее индивидуального мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению. Лучевую терапию можно рассматривать в качестве альтернативы хирургическому лечению с необходимостью стандартизации и совершенствования методики. Вероятность рецидивирования диктует необходимость длительного, зачастую многолетнего наблюдения больных независимо от выбранного метода лечения.

Е.Л. Разумова, Ю.Е. Кижаев, Е.А. Уколова